Μια ομάδα επιστημόνων από το Scripps Research διεξήγαγε πολλά υποσχόμενες πρώτες δοκιμές μιας νέας στρατηγικής που θα μπορούσε μια μέρα να χρησιμοποιηθεί για την πρόληψη ή τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2.
Οι επιστήμονες δοκίμασαν μια πειραματική ένωση που ονομάζεται IXA4 σε παχύσαρκα ποντίκια. Έδειξαν ότι η ένωση ενεργοποιεί ένα φυσικό μονοπάτι σηματοδότησης που προστατεύει τα ζώα από τις επιβλαβείς μεταβολικές αλλαγές που προκαλούνται από την παχυσαρκία και οι οποίες κανονικά θα οδηγούσαν σε διαβήτη.
“Καταφέραμε να ενεργοποιήσουμε αυτό το μονοπάτι τόσο στο συκώτι όσο και στο πάγκρεας με αυτή τη μία ένωση, και αυτό συντέλεσε σε μια σημαντική συνολική βελτίωση της μεταβολικής υγείας των παχύσαρκων ζώων”, λέει ο Luke Wiseman, PhD του Scripps Research.
“Είναι η πρώτη φορά που κάποιος δείχνει ότι ένα μικρό μόριο που ενεργοποιεί αυτό το μονοπάτι με αυτόν τον τρόπο λειτουργεί για τη θεραπεία ασθενειών σε ένα ζωντανό ζώο”, προσθέτει ο Enrique Saez, PhD.
Η μελέτη ήταν μια συνεργασία μεταξύ των εργαστηρίων των Saez και Wiseman, οι οποίοι είναι και οι δύο καθηγητές στο Τμήμα Μοριακής Ιατρικής του Scripps Research και συν-συγγραφείς της νέας δημοσίευσης.
Ο διαβήτης τύπου 2 παραμένει ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας: υπολογίζεται ότι περίπου 30 εκατομμύρια άνθρωποι τον έχουν μόνο στις ΗΠΑ. Ο οδηγούμενος σε μεγάλο βαθμό από το υπερβολικό βάρος και την παχυσαρκία, χαρακτηρίζεται από την απώλεια της φυσιολογικής ρύθμισης του σακχάρου στο αίμα και επιφέρει πλήθος προβλημάτων υγείας, όπως υψηλότερους κινδύνους καρδιοπάθειας, εγκεφαλικού επεισοδίου, νεφροπάθειας, νευρικής βλάβης, εκφυλισμού του αμφιβληστροειδούς και ορισμένων μορφών καρκίνου. Υπάρχουν πολλά φάρμακα για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2, αλλά κανένα δεν λειτουργεί καλά για κάθε ασθενή.
Εδώ και αρκετά χρόνια, το εργαστήριο του Wiseman μελετά ένα μονοπάτι σηματοδότησης που περιλαμβάνει δύο πρωτεΐνες που ονομάζονται IRE1 και XBP1s. Όταν ενεργοποιείται από έναν συγκεκριμένο τύπο κυτταρικού στρες, η IRE1 ενεργοποιεί την XBP1s, η οποία με τη σειρά της μεταβάλλει τη δραστηριότητα μιας σειράς γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων πολλών μεταβολικών γονιδίων, σε μια προσπάθεια να μειωθεί το κυτταρικό στρες. Προηγούμενες μελέτες υποδηλώνουν ότι η δραστηριότητα αυτής της οδού, τουλάχιστον βραχυπρόθεσμα, μπορεί να προστατεύσει τα ηπατικά και λιπώδη κύτταρα από τις πιέσεις που προκαλεί η παχυσαρκία – πιέσεις που μπορούν να βλάψουν τα κύτταρα αυτά με τρόπους που προάγουν τον διαβήτη.
Ωστόσο, η οδός IRE1/XBP1s δεν είναι ένας απλός στόχος φαρμάκων για τον διαβήτη. Προηγούμενες έρευνες έχουν δείξει ότι η διατήρηση του IRE1/XBP1 ενεργοποιημένου χρονίως καταλήγει να βλάπτει τα κύτταρα, να πυροδοτεί φλεγμονή και να επιδεινώνει τη συνολική μεταβολική δυσλειτουργία.
“Η σηματοδότηση IRE1/XBP1s είναι μια απάντηση στο κυτταρικό στρες και η συνεχής ενεργοποίησή της ουσιαστικά λέει στο κύτταρο ότι το στρες δεν μπορεί να επιλυθεί – έτσι το κύτταρο στην πραγματικότητα αυτοκτονεί”, λέει ο Wiseman.
Στη νέα μελέτη, οι ερευνητές έδειξαν ότι μια ένωση που εντόπισαν πριν από μερικά χρόνια, η IXA4, ενεργοποιεί την IRE1/XBP1s για λίγες μόνο ώρες κάθε φορά. Επειδή κατά τα άλλα επιτρέπει στον IRE1 να απενεργοποιηθεί, μπορεί κατ’ αρχήν να χορηγείται καθημερινά χωρίς να πυροδοτεί την επιβλαβή σηματοδότηση που παρατηρείται με τη συνεχή ενεργοποίηση του IRE1, καθιστώντας την έναν πολλά υποσχόμενο υποψήφιο προς διερεύνηση για ανθρώπινες θεραπείες.
Η ομάδα χρησιμοποίησε το IXA4 για να θεραπεύσει ποντίκια που ήταν παχύσαρκα από μια δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και θερμίδες. Μετά από μόλις οκτώ εβδομάδες, τα θεραπευμένα ποντίκια είχαν βελτιωμένο μεταβολισμό γλυκόζης και δραστηριότητα ινσουλίνης, λιγότερη συσσώρευση λίπους και φλεγμονή στο ήπαρ και καμία απώλεια κυττάρων που παράγουν ινσουλίνη στο πάγκρεας, σε σύγκριση με τα μη θεραπευμένα παχύσαρκα ποντίκια.
Το IXA4 μπορεί να φτάσει μόνο σε ένα περιορισμένο σύνολο ιστών, συμπεριλαμβανομένου του ήπατος και του παγκρέατος, και έτσι η ομάδα αναπτύσσει τώρα άλλες ενώσεις που μπορούν να φτάσουν σε ένα ευρύτερο σύνολο κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των λιποκυττάρων.
“Συνεχίζουμε επίσης να εργαζόμαστε με το IXA4 ως πιθανή θεραπεία για άλλες μεταβολικές διαταραχές, όπως η λιπώδης ηπατική νόσος”, λέει ο Saez.