Συχνά, κλινική κατάθλιψη έχει παρέα. Εμφανίζεται στον εγκέφαλο μαζί με μεταβολικές ανωμαλίες, όπως αυξημένα επίπεδα σακχάρου στο αίμα. Μελετώντας ένα πειραματικό αντικαταθλιπτικό σε αρουραίους, οι ερευνητές του Πανεπιστημίου Rockefeller και οι συνεργάτες τους στο Ινστιτούτο Καρολίνσκα στη Σουηδία βρήκαν κάποια μοριακή σύνδεση μεταξύ των δύο διαταραχών.

«Πολλοί ασθενείς που πάσχουν από κατάθλιψη δεν ανταποκρίνονται στη συμβατική θεραπεία με αντικαταθλιπτικά, έτσι ξεκινήσαμε να εξετάζουμε τις μοριακές αλλαγές που θα μπορούσαν να εξηγήσουν αυτή την αντίσταση," λέει η πρώτη συγγραφέας της σχετικής μελέτης, Benedetta Bigio, ειδικός βιοπληροφορικής στο εργαστήριο Bruce McEwen του Πανεπιστημίου Rockefeller .

«Τα αποτελέσματά μας συνέδεσαν την δραστηριότητα των γονιδίων μεταβολισμού της ενέργειας με τα αντίστοιχα της προδιάθεσης για κατάθλιψη και αντίστασης στη θεραπεία», λέει. Η έρευνα αυτή περιγράφεται στα Πρακτικά των Εθνικών Ακαδημιών Επιστήμης.

Δοκιμάζοντας μια νέα θεραπεία

Δεν είναι γνωστό γιατί η κατάθλιψη συχνά συνοδεύεται από μεταβολικό σύνδρομο, μια σειρά συνθηκών, που συμπεριλαμβάνουν μη φυσιολογικά επίπεδα σακχάρου και τριγλυκεριδίων στο αίμα. Οι εκθέσεις της ομάδας διαπίστωσαν μοριακή σύνδεση μεταξύ των δύο ασθενειών η οποία προέκυψε κατά τη συλλογή δεδομένων γονιδιακής έκφρασης για την ακετυλο- καρνιτίνη (ΛΑΚ).

Η ακετυλοκαρνιτίνη παράγεται φυσιολογικά από τον εγκέφαλο, το συκώτι, και τα νεφρά. Όταν δίνεται σε αρουραίους και ποντικούς, ανακουφίζει άμεσα τα συμπτώματα κατάθλιψης, βελτιώνοντας επιβλαβείς ανισορροπίες στο γλουταμινικό σύστημα σηματοδότησης του εγκεφάλου. Οι ερευνητές άρχισαν επίσης να ψάχνουν για ανωμαλίες στα φυσικά επίπεδα ΛΑΚ σε άτομα με κατάθλιψη. Εν τω μεταξύ, οι μελέτες LAC παρέχουν ένα παράθυρο στο νευροβιολογία της κατάθλιψης, συμπεριλαμβανομένης της αντίστασης στη θεραπεία.

Για την προσομοίωση ευπάθειας στην κατάθλιψη, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ποντίκια με αντιστοιχες συμπεριφορές κατάθλιψης στους ανθρώπους, όπως αρουραίους που δεν τους άρεσαν τα γλυκά όπως συμβαίνει με τους φυσιολογικούς αρουραίους. Αυτά τα ζώα παράγουν ασυνήθιστα χαμηλά επίπεδα της ΛΑΚ, και, όταν δίνεται ως φαρμακευτική ουσία, η συμπεριφορά τους βελτιώνεται.

Προκειμένου να αποκαλύψει γιατί τα άτομα μπορεί να αντιδρούν διαφορετικά στη θεραπεία με αντικαταθλιπτικά, η Bigio και οι συνεργάτες της έδωσαν στους αρουραίους μικρές δόσεις ΛΑΚ πάνω από επτά ημέρες. Σε μεγαλύτερες δόσεις, όλα τα ποντίκια θα ανταποκρίνονταν.

Ανταπόκριση και αντίσταση στην θεραπεία

Για να μελετήσουν την αντίσταση στη θεραπεία, οι ερευνητές προκάλεσαν αυτό το φαινόμενο σε αρουραίους με έκθεσή τους σε μια αγχωτική εμπειρία, μια 15λεπτη δοκιμασία όπου τα τρωκτικά αναγκάζονται να κολυμπούν. Την επόμενη μέρα, αξιολόγησαν τα ποντίκια με ένα συντομότερο τεστ κολύμβησης. Για τα μισά περίπου ζώα, η θεραπεία ΛΑΚ συσχετίστηκε με περισσότερο κολύμπι. Τα υπόλοιπα, πέρασαν περισσότερο χρόνο σε ακινησία, μια καταθλιπτική συμπεριφορά που σηματοδότησε τη θεραπεία ως αναποτελεσματική για αυτά.

Για να προσδιορίσουν γιατί μερικοί αρουραίοι ανταποκρίθηκαν, ενώ οι άλλοι όχι, οι ερευνητές ανέλυσαν μια περιοχή μέσα στον ιππόκαμπο του κάθε αρουραίου που ονομάζεται κοιλιακή οδοντωτή έλικα (vDG), η οποία σε προηγούμενη εργασία είχε δείξει ότι είναι ζωτικής σημασίας για τη συμπεριφορά στο στρες. Όταν παρακολούθησαν την αλληλουχία των γονιδίων μέσα σε αυτή την περιοχή, βρήκαν διαφορές σε πολλά γονίδια που είναι υπεύθυνα για τη ρύθμιση του μεταβολισμού μεταξύ των αρουραίων που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, σε σχέση με αυτούς που δεν ανταποκρίθηκαν και σε σχέση με τους αρουραίους που δεν πήραν θεραπεία. Οι διαφορές αυτές περιελάμβαναν για παράδειγμα, αυξημένη δραστηριότητα των γονιδίων που εμπλέκονται στη μεταφορά της ζάχαρης σε αρουραίους που δεν πήραν θεραπεία, όμως εμφάνιζαν συμπτώματα κατάθλιψης.

Πρόγνωση από το αίμα

Η θεραπεία στο μεταξύ, φαίνεται ότι αντέστρεψε πολλές από αυτές τις γενετικές αλλαγές, ακόμη και μεταξύ των ζώων που εξακολουθούσαν να έχουν κατάθλιψη. Με μια πιο προσεκτική ματιά, οι ερευνητές βρήκαν 27 γονίδια που φαίνεται να εμπλέκονται στην ανθεκτικότητα στη θεραπεία με χαμηλή δόση ΛΑΚ, και πιθανότατα και στα συμβατικά αντικαταθλιπτικά. Τα γονίδια αφορούσαν επίσης την ικανότητα του σώματος να χρησιμοποιεί τα λιπαρά οξέα, καθώς και ανταποκρίνονται στην ινσουλίνη.

Για να δουν πώς η θεραπεία με ΛΑΚ επηρέαζε το μεταβολισμός του ζώου, εξέτασαν τα επίπεδα των λιπαρών οξέων, τη ζάχαρη, και την ινσουλίνη στο αίμα τους. Ενώ αγωγή με LAC συνδέθηκε με χαμηλότερα επίπεδα αυτών των παραγόντων σε αρουραίους που ανταποκρίθηκαν, δεν μείωσαν το σάκχαρο του αίματος ή της ινσουλίνης για τους ανθεκτικούς  αρουραίους.

«Αν τα ευρήματα αυτά ισχύουν και στους ανθρώπους, είναι πιθανό ότι μεταβολή των επιπέδων του σακχάρου στο αίμα ή ινσουλίνη μπορεί να χρησιμεύσουν ως δείκτες που θα μπορούσε να βοηθήσει τους γιατρούς να καθορίσουν ποιοι ασθενείς είναι πιθανό να ανταποκριθούν σε ένα αντικαταθλιπτικό πριν από τη συνταγογράφηση του», λέει η Carla Nasca, ο ανώτερος συγγραφέας και μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο.

«Γενικότερα," προσθέτει ο Bruce McEwen, Alfred E. Mirsky καθηγητής και επικεφαλής του Harold and Margaret Milliken εργαστηρίου Νευροενδοκρινολογίας στο Rockefeller  «Η έρευνά μας δείχνει ότι ο ρόλος του vDG στο μεταβολισμό της ενέργειας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν, καθόσον εργαζόμαστε για την ανάπτυξη νέων θεραπειών για την κατάθλιψη. "