Σε ένα πρόσφατο άρθρο που δημοσιεύτηκε στο Nature Aging , οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η σοβαρή νόσος του κορωνοϊού 2019 (COVID-19) προκαλεί αλλαγές που μοιάζουν με τη γήρανση στην περιοχή του μετωπιαίου φλοιού του εγκεφάλου, με αποτέλεσμα γνωστικά ελλείμματα. Αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν τη σημασία της νευρολογικής εξέτασης ατόμων που έχουν αναρρώσει από τον COVID-19.
Προηγούμενες μελέτες έχουν αναφέρει μια μέση 10ετή μείωση της παγκόσμιας γνωστικής απόδοσης μετά τον σοβαρό COVID-19. Ομοίως, ορισμένες αναφορές έχουν δείξει ότι ο COVID-19 βλάπτει τον μετωπιαίο φλοιό, την περιοχή του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνη για τη γνωστική λειτουργία.
Παρά αυτές τις παρατηρήσεις, εξακολουθούν να υπάρχουν ανεπαρκείς μοριακές ενδείξεις για επιδράσεις που προκαλούνται από το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο του κορωνοϊού 2 (SARS-CoV-2) στον εγκέφαλο, για τις οποίες οι ερευνητές της τρέχουσας μελέτης υποθέτουν ότι είναι παρόμοιες με τις επιταχυνόμενες επιδράσεις της γήρανσης.
Σχετικά με τη μελέτη
Στην παρούσα μελέτη, οι ερευνητές ανέλυσαν δείγματα μετωπιαίου φλοιού που ελήφθησαν από 54 άτομα μέσω προσδιορισμού αλληλουχίας ριβονουκλεϊκού οξέος (RNA-seq) για να εντοπίσουν μοριακές υπογραφές παρόμοιες με τη γήρανση που σχετίζονται με σοβαρό COVID-19.
Μετά τη συλλογή κατά τη διάρκεια της αυτοψίας, παρασκευάστηκαν κατεψυγμένα δείγματα εγκεφάλου χρησιμοποιώντας διαδικασίες βιοασφάλειας επιπέδου 2+ πριν από την εκχύλιση RNA με διαχωρισμό φάσεων. Στη συνέχεια, η ευθυγράμμιση του γονιδιώματος του SARS-CoV-2 αξιολογήθηκε ευθυγραμμίζοντας τις πρωτογενείς αναγνώσεις αλληλουχίας με ένα γονιδίωμα αναφοράς SARS-CoV-2. Ομοίως, οι ερευνητές προσδιόρισαν τη διαφορική έκφραση γονιδίου (DGE) ευθυγραμμίζοντας τις πρωτογενείς αναγνώσεις αλληλουχίας σε ένα μεταγραφικό αναφοράς.
Η ομάδα αναγνώρισε δείγματα μετωπιαίου φλοιού των οποίων η ανάλυση ολόκληρου του μεταγραφώματος έδωσε DEGs με ποσοστό ψευδούς ανακάλυψης (FDR) μικρότερο από 0,05 για ανάλυση εμπλουτισμού γονιδίων (GSEA). Για να μειωθεί η μεροληψία στις μεθόδους δημιουργίας προφίλ μεταγραφής, επινοήθηκε ένας «δείκτης γήρανσης» χρησιμοποιώντας τις κοόρτες γήρανσης και ελέγχου ως σύνολο εκπαίδευσης και δοκιμής.
Η ηλικιωμένη ομάδα περιελάμβανε 21 άτομα με σοβαρό COVID-19. Ένα άτομο είχε ιστορικό νόσου Αλτσχάιμερ (AD) και ένα άλλο επιληψίας, ενώ τα υπόλοιπα 19 δεν είχαν γνωστές νευρολογικές διαταραχές.
Η ηλικιωμένη ομάδα αποτελούνταν επίσης από ένα άτομο 23 ετών με ασυμπτωματική λοίμωξη SARS-CoV-2. Η ομάδα ελέγχου περιελάμβανε 22 μάρτυρες που δεν είχαν μολυνθεί από τον SARS-CoV-2 ταιριάζουν με την ηλικία και το φύλο χωρίς νευρολογικές διαταραχές και ένα μη μολυσμένο άτομο με AD με αντιστοιχία ηλικίας και φύλου.
Μια άλλη ανεξάρτητη ομάδα ελέγχου αποτελούμενη από εννέα μη μολυσμένα με SARS-CoV-2 άτομα ηλικίας μεταξύ 22 και 85 ετών με ιστορικό θεραπείας με αναπνευστήρα (VENT) ή μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) συμπεριλήφθηκε επίσης στην τελική ανάλυση.
Επιπλέον, μελετήθηκαν μεταγραφικά δεδομένα μετωπιαίου φλοιού από ένα άλλο υποσύνολο 633 ατόμων που πρόσφεραν τον εγκέφαλό τους για τη Μελέτη Θρησκευτικής Τάξης και το Πρόγραμμα Μνήμης και Γήρανσης (ROSMAP). Αυτά τα άτομα υποβλήθηκαν σε εξέταση Mini-Mental State Examination (MMSE) όσο ζούσαν.
Αυτό το υποσύνολο ατόμων κατηγοριοποιήθηκε σύμφωνα με τη μέση βαθμολογία τους MMSE, όπου η βαθμολογία 25 υποδηλώνει υψηλή γνωστική απόδοση και λιγότερο από 25 υποδεικνύει χαμηλή γνωστική απόδοση, αντίστοιχα. Αυτή η άσκηση βοήθησε τους ερευνητές να αξιολογήσουν περαιτέρω τη σχέση μεταξύ των μεταγραφικών αλλαγών που σχετίζονται με τον COVID-19 και της γνωστικής λειτουργίας.
Ευρήματα μελέτης
Εκτός από το άτομο 62 ετών με επιληψία και τον 23χρονο με ασυμπτωματική λοίμωξη, όλα τα κρούσματα COVID-19 στην ηλικιωμένη κοόρτη διαχωρίστηκαν πιο μακριά από τους ελέγχους, όπως αξιολογήθηκε με αναλύσεις ομαδοποίησης. Οι ηλικιωμένοι ενήλικες στην κοόρτη ICU/VENT συγκεντρώθηκαν επίσης κοντά σε άτομα μολυσμένα με SARS-CoV-2 στην ηλικιωμένη κοόρτη.
Συνολικά 6.993 DEG εντοπίστηκαν μεταξύ των περιπτώσεων COVID-19 της ηλικιωμένης κοόρτης και των μαρτύρων που ταιριάζουν με την ηλικία και το φύλο. Μεταξύ αυτών των δύο κοορτών, 3.330 και 3.663 DEG ρυθμίστηκαν ουσιαστικά προς τα πάνω και προς τα κάτω, αντίστοιχα.
Ενώ ο σοβαρός COVID-19 οδήγησε σε θετικό γονιδιακό εμπλουτισμό των οδών του ανοσοποιητικού, εμπλούτισε αρνητικά τα μονοπάτια της μνήμης και της γνώσης. Η ασθένεια διατάραξε επίσης τις κυτταρικές αποκρίσεις σε διάφορες βιολογικές οδούς που σχετίζονται με τη γήρανση του εγκεφάλου, όπως η βλάβη του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) και η ομοιόσταση του ασβεστίου. Η GSEA αποκάλυψε επίσης μια σταθερή συσχέτιση μεταξύ του σοβαρού COVID-19 και της κακής γνωστικής απόδοσης.
Πρόσθετες αναλύσεις που αξιοποιούν τον δείκτη γήρανσης επιβεβαίωσαν ότι ο σοβαρός COVID-19 μετατόπισε τη μοριακή ηλικία των εγκεφάλων σε σχέση με μη μολυσμένα ICU/VENT και μάρτυρες που ταιριάζουν με την ηλικία και το φύλο.
Περιέργως, οι παρατηρούμενες αλλαγές γονιδιακής έκφρασης σε δείγματα από άτομα με σοβαρό COVID-19 δεν οφείλονταν στην παρουσία του SARS-CoV-2 RNA στον μετωπιαίο φλοιό. Αντίθετα, αυτές οι αλλαγές πιθανότατα συνέβησαν λόγω της ανοδικής ρύθμισης της ανταπόκρισης της ιντερφερόνης (IFN) και του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF) στον μετωπιαίο φλοιό που στη συνέχεια προκάλεσε γνωστικά ελλείμματα παρόμοια με τη γήρανση.
Συμπεράσματα
Η τρέχουσα μελέτη εντόπισε αλλαγές της γονιδιακής έκφρασης που μοιάζουν με τη γήρανση σε άτομα με σοβαρό COVID-19 που εξηγούν τα γνωστικά ελλείμματα που παρατηρούνται σε περιπτώσεις ανάρρωσης. Επιπλέον, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι κυκλοφορούσες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες μεσολαβούσαν σε αυτές τις αλλαγές γονιδιακής έκφρασης που σχετίζονται με τη γήρανση, γεγονός που υποδηλώνει ότι η σοβαρή φλεγμονή που προκαλείται από τον COVID-19 μπορεί να είναι νευροπροστατευτική.
Με βάση αυτά τα ευρήματα, οι ερευνητές συνιστούν σε όσους έχουν αναρρώσει από σοβαρό COVID-19 να υποβάλλονται σε νευρολογική παρακολούθηση. Η παρακολούθηση και οι πρώιμες παρεμβάσεις θα μπορούσαν ενδεχομένως να εμποδίσουν τις νευρολογικές παθολογίες που μοιάζουν με τη γήρανση και την επακόλουθη γνωστική έκπτωση σε αυτά τα άτομα.