Η στόχευση του μεταβολισμού του σιδήρου στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να προσφέρει μια νέα προσέγγιση για τη θεραπεία του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου (ΣΕΛ) – της πιο κοινής μορφής της χρόνιας αυτοάνοσης νόσου λύκου.
Μια διεπιστημονική ομάδα ερευνητών στο Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου Vanderbilt ανακάλυψε ότι η παρεμπόδιση ενός υποδοχέα πρόσληψης σιδήρου μειώνει την παθολογία της νόσου και προάγει τη δραστηριότητα των αντιφλεγμονωδών ρυθμιστικών Τ κυττάρων σε ένα μοντέλο ποντικού SLE. Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στις 13 Ιανουαρίου στο περιοδικό Science Immunology .
Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) εμφανίζεται όταν το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται στους υγιείς ιστούς ενός ατόμου, προκαλώντας πόνο, φλεγμονή και βλάβη στους ιστούς.
- Προσβάλλει συχνότερα το δέρμα, τις αρθρώσεις, τον εγκέφαλο, τους πνεύμονες, τα νεφρά και τα αιμοφόρα αγγεία.
- Περίπου 1,5 εκατομμύριο Αμερικανοί και 5 εκατομμύρια άνθρωποι σε όλο τον κόσμο έχουν μια μορφή λύκου, σύμφωνα με το Lupus Foundation of America.
Οι θεραπείες για τον λύκο στοχεύουν στον έλεγχο των συμπτωμάτων, στη μείωση της επίθεσης του ανοσοποιητικού συστήματος στους ιστούς και στην προστασία των οργάνων από βλάβες. Μόνο ένας στοχευμένος βιολογικός παράγοντας έχει εγκριθεί για τη θεραπεία του SLE, το belimumab το 2011.
«Ήταν μια πραγματική πρόκληση να βρούμε νέες θεραπείες για τον λύκο», δήλωσε ο Jeffrey Rathmell , PhD, καθηγητής Παθολογίας, Μικροβιολογίας και Ανοσολογίας και Cornelius Vanderbilt Chair στην Ανοσοβιολογία. «Ο πληθυσμός των ασθενών και η ασθένεια είναι ετερογενείς, γεγονός που καθιστά δύσκολο τον σχεδιασμό και τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών».
Η ομάδα του Rathmell είχε μακροχρόνιο ενδιαφέρον για τον λύκο ως μέρος μιας ευρύτερης προσπάθειας κατανόησης των μηχανισμών της αυτοανοσίας.
Όταν η μεταδιδακτορική υπότροφος Kelsey Voss, PhD, άρχισε να μελετά τον μεταβολισμό των Τ κυττάρων στον λύκο, παρατήρησε ότι ο σίδηρος φαινόταν να είναι «κοινός παρονομαστής σε πολλά από τα προβλήματα στα Τ κύτταρα», είπε. Την ενθουσίασε επίσης το εύρημα ότι τα Τ κύτταρα από ασθενείς με λύκο έχουν υψηλά επίπεδα σιδήρου, παρόλο που οι ασθενείς είναι συχνά αναιμικοί.
«Δεν ήταν ξεκάθαρο γιατί τα Τ-λεμφοκύτταρα είχαν υψηλή περιεκτικότητα σε σίδηρο ή τι σήμαινε αυτό», είπε ο Voss, πρώτος συγγραφέας της δημοσίευσης Science Immunology .
Για να διερευνήσουν τον μεταβολισμό του σιδήρου των Τ κυττάρων στον λύκο, οι Voss και Rathmell βασίστηκαν στην τεχνογνωσία άλλων ερευνητών στο VUMC: Πρώτον, ο Voss χρησιμοποίησε μια οθόνη επεξεργασίας γονιδιώματος CRISPR για να αξιολογήσει τα γονίδια που χειρίζονται τον σίδηρο στα Τ κύτταρα. Αναγνώρισε τον υποδοχέα τρανσφερίνης, ο οποίος εισάγει σίδηρο στα κύτταρα, ως κρίσιμο για τα φλεγμονώδη Τ κύτταρα και ανασταλτικό για τα αντιφλεγμονώδη ρυθμιστικά Τ κύτταρα.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ο υποδοχέας της τρανσφερρίνης εκφραζόταν περισσότερο στα Τ κύτταρα από ποντίκια επιρρεπή σε SLE και στα Τ κύτταρα από ασθενείς με SLE, γεγονός που προκάλεσε τη συσσώρευση υπερβολικού σιδήρου στα κύτταρα. “Βλέπουμε πολλές επιπλοκές που προέρχονται από αυτό – τα μιτοχόνδρια δεν λειτουργούν σωστά και άλλα μονοπάτια σηματοδότησης αλλάζουν”, είπε ο Voss.
Ένα αντίσωμα που μπλοκάρει τον υποδοχέα τρανσφερίνης μείωσε τα ενδοκυτταρικά επίπεδα σιδήρου, ανέστειλε τη φλεγμονώδη δραστηριότητα των Τ κυττάρων και ενίσχυσε τη ρυθμιστική δραστηριότητα των Τ κυττάρων. Η θεραπεία ποντικών επιρρεπών σε SLE με το αντίσωμα μείωσε την παθολογία των νεφρών και του ήπατος και αύξησε την παραγωγή του αντιφλεγμονώδους παράγοντα, IL-10.
«Ήταν πραγματικά εκπληκτικό και συναρπαστικό να βρούμε διαφορετικά αποτελέσματα του υποδοχέα τρανσφερίνης σε διαφορετικούς τύπους Τ κυττάρων», είπε ο Voss. «Εάν προσπαθείτε να στοχεύσετε μια αυτοάνοση ασθένεια επηρεάζοντας τη λειτουργία των Τ κυττάρων, θέλετε να αναστείλετε τα φλεγμονώδη Τ κύτταρα αλλά να μην βλάψετε τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα. Αυτό ακριβώς έκανε η στόχευση του υποδοχέα τρανσφερίνης».
Σε Τ κύτταρα από ασθενείς με λύκο, η έκφραση του υποδοχέα τρανσφερίνης συσχετίστηκε με τη σοβαρότητα της νόσου και ο αποκλεισμός του υποδοχέα in vitro ενίσχυσε την παραγωγή της IL-10.
Οι ερευνητές ενδιαφέρονται να αναπτύξουν αντισώματα υποδοχέα τρανσφερρίνης που συνδέονται ειδικά με Τ-κύτταρα, για να αποφευχθούν τυχόν επιπτώσεις εκτός στόχου (ο υποδοχέας τρανσφερίνης μεσολαβεί στην πρόσληψη σιδήρου σε πολλούς τύπους κυττάρων). Ενδιαφέρονται επίσης να μελετήσουν τις λεπτομέρειες της απροσδόκητης ανακάλυψής τους ότι ο αποκλεισμός του υποδοχέα τρανσφερρίνης ενισχύει τη ρυθμιστική δραστηριότητα των Τ κυττάρων.