Το προσδόκιμο ζωής για τα άτομα με σύνδρομο Down έχει αυξηθεί τις τελευταίες δεκαετίες, σε μεγάλο βαθμό χάρη στην πρόοδο στη φροντίδα και τη θεραπεία των ασθενών. Όμως, με την επιβίωση στην πέμπτη και έκτη δεκαετία της ζωής να είναι πλέον εφικτή, ολοένα και περισσότεροι από αυτούς τους ανθρώπους επηρεάζονται από καταστάσεις που συνδέονται με τη γήρανση, μεταξύ των οποίων είναι και οι διαταραχές στη σκέψη που σχετίζονται με τη συσσώρευση στον εγκέφαλο άτυπων πρωτεϊνών που είναι περισσότερο γνωστές για τη συμμετοχή τους στη νόσο Αλτσχάιμερ.
Το γιατί ακριβώς συμβαίνουν στον εγκέφαλο στο σύνδρομο Down οι αλλαγές που μοιάζουν με το Αλτσχάιμερ — που χαρακτηρίζονται από τη συσσώρευση επιβλαβών πρωτεϊνών αμυλοειδούς και tau — δεν ήταν σαφές. Αλλά τώρα, σε νέα έρευνα, επιστήμονες της Ιατρικής Σχολής Lewis Katz του Πανεπιστημίου Temple δείχνουν ότι η μειωμένη αποτελεσματικότητα ενός βασικού συστήματος μεταφοράς πρωτεϊνών ευθύνεται εν μέρει. Σε αναλύσεις ανθρώπινου εγκεφαλικού ιστού που συλλέχθηκαν μετά θάνατον, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το λεγόμενο σύστημα του συμπλέγματος retromer, το οποίο διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην απομάκρυνση των κατεστραμμένων και αποικοδομημένων πρωτεϊνών από τους νευρώνες του εγκεφάλου, λειτουργεί μόνο στο 50% περίπου της συνήθους αποτελεσματικότητάς του στους ασθενείς με σύνδρομο Down. Η μείωση αυτή συνδέθηκε συγκεκριμένα με τη συσσώρευση της παθογόνου πρωτεΐνης tau.
“Η μείωση της μεταφοράς πρωτεϊνών μέσω του συστήματος retromer μοιάζει πολύ με κυκλοφοριακό κομφούζιο, με τον μεταφορέα να καθυστερεί και να προκαλεί σημαντική καθυστέρηση στην εκκαθάριση των παθολογικών πρωτεϊνών tau, αφήνοντάς τες να συσσωρεύονται με την πάροδο του χρόνου”, εξήγησε ο Domenico Praticò, MD, Scott Richards North Star Foundation Chair for Alzheimer’s Research, καθηγητής στο Τμήμα Νευροεπιστημών, διευθυντής του Κέντρου Alzheimer στο Temple και επικεφαλής ερευνητής της νέας μελέτης.
“Διαπιστώσαμε επίσης ότι ένας σημαντικός παράγοντας που διέπει τη συσσώρευση του tau είναι η μειωμένη δραστηριότητα του ενζύμου cathepsin-D, το οποίο βρίσκεται εντός του συμπλόκου retromer”, πρόσθεσε ο Δρ Praticò. Η κατεψίνη-D λειτουργεί κανονικά σαν ένα ψαλίδι, κόβοντας το tau για να διευκολύνει την πέψη και την απομάκρυνσή του.
Η μελέτη, η οποία δημοσιεύθηκε online στο περιοδικό Annals of Neurology, είναι η πρώτη που συνδέει τη μείωση της αποτελεσματικότητας του συστήματος retromer και της δραστηριότητας της καθεψίνης-D με τη συσσώρευση παθογόνου tau στο σύνδρομο Down. Τα ευρήματα είναι σημαντικά διότι υποδηλώνουν ότι οι αλλαγές που μοιάζουν με το Αλτσχάιμερ δεν διαμορφώνονται αυστηρά από το επιπλέον αντίγραφο του ανθρώπινου χρωμοσώματος 21 που είναι χαρακτηριστικό του συνδρόμου Down. Παρόλο που το επιπλέον χρωμόσωμα παρέχει ένα επιπλέον αντίγραφο ενός γονιδίου γνωστού ως πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς (APP), το οποίο αυξάνει τον κίνδυνο σχηματισμού αμυλοειδούς πλάκας, δεν αναπτύσσουν άνοια όλοι οι ασθενείς με σύνδρομο Down, γεγονός που υποδηλώνει τη συμμετοχή παραγόντων πέραν της γενετικής.
Ο Dr. Praticò και οι συνεργάτες του μέτρησαν αρχικά την έκταση της παθολογίας tau σε εγκεφαλικό ιστό από ασθενείς με σύνδρομο Down και στη συνέχεια αξιολόγησαν τη σχέση μεταξύ των επιπέδων της πρωτεΐνης πυρήνα retromer και της ποσότητας της παθολογικής πρωτεΐνης tau σε νεαρά και ηλικιωμένα άτομα με σύνδρομο Down. Επιπλέον, συνέκριναν τη δραστηριότητα της καθεψίνης-D με την ποσότητα της παθολογίας tau στα ίδια άτομα.
Οι αναλύσεις της ομάδας αποκάλυψαν μια αντίστροφη σχέση μεταξύ της εμφάνισης παθολογίας tau στο σύνδρομο Down και των επιπέδων των πρωτεϊνών retromer και της δραστηριότητας της καθεψίνης-D. Επιπλέον, οι παρατηρήσεις της ομάδας υποδηλώνουν ότι τα μειωμένα επίπεδα των πρωτεϊνών retromer σε νεαρά άτομα με σύνδρομο Down θέτουν τις βάσεις για την ανάπτυξη παθολογίας tau αργότερα στη ζωή.
“Συνολικά, τα δεδομένα μας προσδιορίζουν το σύμπλοκο retromer ως βασικό ρυθμιστή της παθογόνου tau στο σύνδρομο Down, με ενδείξεις για την ανάπτυξη παθολογίας tau σε σχετικά νεαρή ηλικία”, δήλωσε ο Δρ Praticò.
Τα αποτελέσματα προσδιορίζουν επίσης το σύστημα retromer ως έναν πολλά υποσχόμενο νέο στόχο για τη θεραπεία της παθολογίας της νόσου Alzheimer σε ασθενείς με σύνδρομο Down. Έχουν ήδη αναπτυχθεί φάρμακα που στοχεύουν το σύστημα retromer, όπως μικρές συνοδούς. Σε μελλοντικές εργασίες, ο Dr. Praticò και οι συνεργάτες του σχεδιάζουν να διερευνήσουν αυτές τις πιθανές θεραπείες σε ζωικά μοντέλα που αναπαράγουν τις περισσότερες από τις πτυχές του συνδρόμου Down που παρατηρούνται στους ανθρώπους.
“Χρησιμοποιώντας αυτές τις υπάρχουσες θεραπευτικές ουσίες, θέλουμε να δούμε αν είναι δυνατόν να αντιστρέψουμε την αμυλοειδή πλάκα και την παθολογική συσσώρευση tau σε ζωικά μοντέλα”, πρόσθεσε ο Δρ Praticò. “Αν τα καταφέρουμε, θα έχουμε δημιουργήσει μια συναρπαστική ευκαιρία να διερευνήσουμε θεραπείες σε ανθρώπους ασθενείς με σύνδρομο Down”.
Άλλοι ερευνητές που συνέβαλαν στη νέα μελέτη είναι οι Mary Elizabeth Curtis και Tiffany Smith, Κέντρο Αλτσχάιμερ στο Temple, Ιατρική Σχολή Lewis Katz, και ο Daohai Yu, Τμήμα Κλινικών Επιστημών, Ιατρική Σχολή Lewis Katz.