Οι καρκίνοι είναι η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου στον κόσμο , μετά τα καρδιαγγειακά νοσήματα . Η σοβαρότητά τους έγκειται στην ποικιλομορφία τους – ορισμένα μπορούν να αντιμετωπιστούν αποτελεσματικά με χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία, ενώ άλλα ανταποκρίνονται ελάχιστα ή καθόλου. Επομένως, η βελτίωση της θεραπείας αυτών των ασθενειών αποτελεί μείζονα πρόκληση.
Για αρκετά χρόνια, η ανάπτυξη ανοσοθεραπειών –θεραπειών που χρησιμοποιούν διάφορα συστατικά του ανοσοποιητικού συστήματος για την καταπολέμηση των όγκων– έχει προσφέρει ελπίδα. Ορισμένοι χρησιμοποιούν τροποποιημένους ιούς, αλλά αυτοί μπορεί να προκαλέσουν δυσμενείς επιπτώσεις στους ασθενείς.
Για να ξεπεραστεί αυτό το πρόβλημα, η ομάδα μας μελέτησε τη δυνατότητα αντ’ αυτού να χρησιμοποιηθεί ο μικροοργανισμός Neospora caninum . Αβλαβές για τον άνθρωπο, αυτό το παράσιτο βρίσκεται σε σκύλους. Τα πρώτα αποτελέσματα της έρευνάς μας, που ελήφθησαν σε ποντίκια, είναι ενθαρρυντικά.
Πρώτες ανοσοθεραπείες: θετική επίδραση
Η χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων αλλά και επιτίθενται σε μη καρκινικά κύτταρα και έτσι έχουν σοβαρές παρενέργειες. Αντίθετα, η ανοσοθεραπεία διεγείρει το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς να στοχεύσει καρκινικά κύτταρα. Χρησιμοποιούνται διαφορετικές στρατηγικές, από τη χρήση αντισωμάτων που στοχεύουν στα καρκινικά κύτταρα ή που τα εμποδίζουν να αδρανοποιήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα (γνωστοί ως αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού ), έως τη χρήση ζωντανών μικροοργανισμών που προκαλούν ισχυρή ανοσοαπόκριση για την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων.
Από το 2001 χρησιμοποιούνται ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις για τη θεραπεία του μελανώματος: η ανάπτυξη του πρώτου αντισώματος αναστολής του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου είχε ως αποτέλεσμα περισσότερο από το 53,6% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία να επιβιώσουν δύο χρόνια . Το 2015, μια άλλη πρόοδος στη διαχείριση του μελανώματος είχε ως αποτέλεσμα τη συρρίκνωση των όγκων και την αύξηση των ποσοστών επιβίωσης. Βασίζεται στη χρήση ενός ιού του έρπητα τροποποιημένου ώστε να πολλαπλασιάζεται στα καρκινικά κύτταρα και να προκαλεί το θάνατό τους.
Οι ανοσοθεραπείες θα μπορούσαν να είναι το κλειδί για τη θεραπεία καρκίνων που επί του παρόντος είναι ανίατοι. Παραδείγματα περιλαμβάνουν το γλοιοβλάστωμα, έναν σοβαρό καρκίνο του εγκεφάλου με μέση επιβίωση 15 μήνες μετά τη διάγνωση και τον καρκίνο του παγκρέατος, ο οποίος έχει μέση επιβίωση 8 μήνες .
Ένας μικροοργανισμός ως νέα θεραπευτική ελπίδα;
Το N. caninum είναι ένα μονοκύτταρο παράσιτο που μπορεί να προκαλέσει σοβαρή νευρολογική ασθένεια και εμβρυϊκό θάνατο σε ορισμένα ζώα ( βοοειδή και κυνόδοντες ). Ωστόσο, είναι εντελώς ακίνδυνο για τους ανθρώπους και τα περισσότερα τρωκτικά, πιθανώς λόγω διαφορών στις ανοσολογικές αποκρίσεις. Ταυτόχρονα, το N. caninum είναι σε θέση να πολλαπλασιάζεται in vitro σε κύτταρα ανθρώπινης ή ποντικής προέλευσης.
Όπως οι ιοί που χρησιμοποιούνται στην ανοσοθεραπεία, το N. caninum μπορεί να καταστρέψει τα κύτταρα που μολύνει και επίσης να προκαλέσει ισχυρή ανοσολογική απόκριση . Αυτά τα δύο χαρακτηριστικά το καθιστούν καλό υποψήφιο για αντικαρκινική ανοσοθεραπεία. Οι ειδικοί, εχοντας αυτό κατά νου, δοκιμασαν την ικανότητά του να θεραπεύει ποντίκια για έναν καρκίνο του θύμου αδένα. Αυτός ο τύπος καρκίνου αντιμετωπίζεται κυρίως με χειρουργική επέμβαση σε ανθρώπους. Ο στόχος ήταν να αποδειχθεί η αντικαρκινική αποτελεσματικότητα του N. caninum πριν από τη δοκιμή του σε καρκίνους που είναι ανθεκτικοί στις υπάρχουσες θεραπείες.
Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν στο Journal for ImmunoTherapy of Cancer , καταδεικνύουν ότι, σε ποντίκια, το N. caninum είναι σε θέση να ελέγχει την ανάπτυξη του όγκου μέχρι την πλήρη υποχώρηση . Αυτά τα αποτελέσματα ελήφθησαν όχι μόνο μετά τη χορήγηση των (μη τροποποιημένων) μικροοργανισμών απευθείας στον όγκο, αλλά και σε απόσταση από αυτόν.
Τρεις μηχανισμοί για τον έλεγχο της ανάπτυξης όγκου
Το N. canium είναι σε θέση να ελέγχει την ανάπτυξη του όγκου με τρεις διαφορετικούς τρόπους. Πρώτον, μπορεί να καταστρέψει άμεσα τα καρκινικά κύτταρα. Τέσσερις ημέρες μετά τη θεραπεία, παρατηρήθηκαν κενοτόπια (μικρά διαμερίσματα εντός των κυττάρων) που περιείχαν το N. caninum στα κύτταρα όγκου. Σχηματισμένο από τον μικροοργανισμό, τα διαμερίσματα του επιτρέπουν να πολλαπλασιάζεται στο κύτταρο ξενιστή ενώ προστατεύεται από την αποικοδόμηση. Μετά το στάδιο του πολλαπλασιασμού, το παρασιτωμένο κύτταρο καταστρέφεται.
Η παρατήρηση τέτοιων κενοτοπίων στον όγκο σημαίνει ότι το N. caninum είναι πράγματι ικανό να πολλαπλασιάζεται στα καρκινικά κύτταρα και στη συνέχεια να τα καταστρέφει. Το N. caninum έχει ανιχνευθεί σε άλλα κύτταρα, αλλά χωρίς να επιμένει ή να προκαλεί βλάβη.
Ο δεύτερος τρόπος με τον οποίο το N. caninum ελέγχει την ανάπτυξη του όγκου είναι μέσω της διέγερσης μιας κυτταρικής ανοσοαπόκρισης. Αυτή η απόκριση χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα φλεγμονωδών μορίων καθώς και από τη στρατολόγηση ανοσοκυττάρων εξειδικευμένων στην καταστροφή των καρκινικών κυττάρων, είτε έχουν μολυνθεί είτε όχι με N. caninum . Αυτά τα κύτταρα είναι τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα και τα φυσικά κύτταρα φονείς (ΝΚ), των οποίων η ιδιαιτερότητα είναι να παράγουν πρωτεΐνες που αποικοδομούν τις κυτταρικές μεμβράνες, οδηγώντας στην κυτταρική καταστροφή.
Τέλος, το N. caninum επηρεάζει την ανάπτυξη του όγκου μέσω επαναπρογραμματισμού του μικροπεριβάλλοντος του όγκου. Οι όγκοι αναπτύσσονται εν μέρει επειδή είναι σε θέση να «καταπραΰνουν» το ανοσοποιητικό σύστημα, σχηματίζοντας ένα λεγόμενο ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον , το οποίο ευνοεί την ανάπτυξή τους. Οι όγκοι το κάνουν παράγοντας μόρια όπως το VEGF ( αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας ), μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη δημιουργία αιμοφόρων αγγείων που φέρνουν θρεπτικά συστατικά στον όγκο και είναι η PD-L1 ( προγραμματισμένος θάνατος-Σύνδεσμος 1 ), που αποτρέπει τον θάνατο του κύτταρα που την εκφράζουν έντονα.
Μετά από θεραπεία με N. caninum , ωστόσο, αυτά τα δύο μόρια παράγονται σε χαμηλότερα επίπεδα εντός του όγκου. Αυτή η μείωση της συγκέντρωσης καθιστά δυνατό τον επαναπρογραμματισμό του μικροπεριβάλλοντος του όγκου έτσι ώστε να συμμετέχει στην εξάλειψη των καρκινικών κυττάρων.
Ελπιδοφόρα προκαταρκτικά αποτελέσματα
Τα αποτελέσματα που ελήφθησαν σε ποντίκια είναι προκαταρκτικά αλλά πολύ ενθαρρυντικά. Δείχνουν ότι το N. caninum θα μπορούσε να είναι ένας καλός υποψήφιος για να εμπλουτίσει το οπλοστάσιο των αντικαρκινικών ανοσοθεραπειών.
Η χρήση ενός μικροοργανισμού για τη θεραπεία του καρκίνου ήταν ένα στοίχημα επειδή έχει την ικανότητα να πολλαπλασιάζεται στα κύτταρα. Ωστόσο, στο τέλος των πειραμάτων μας, το N. caninum δεν ήταν πλέον ανιχνεύσιμο στα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Αν και οι άνθρωποι δεν είναι ευαίσθητοι στη μόλυνση με N. caninum , η αποβολή του από το ανοσοποιητικό σύστημα θα πρέπει να επιβεβαιωθεί πριν χρησιμοποιηθεί θεραπευτικά. Έχοντας αποδείξει την αποτελεσματικότητά του σε ένα μοντέλο καλοήθους καρκίνου, το επόμενο βήμα είναι η μελέτη των αντικαρκινικών ιδιοτήτων του N. caninum σε δύσκολα θεραπεύσιμους καρκίνους.